Questo lavoro è completamente nuovo: nessuno ha mai dimostrato di poter spostare virus residui ..

Questo lavoro è completamente nuovo: nessuno ha mai dimostrato di poter spostare virus residui ..

Soprattutto, sembrano bloccare la formazione di DNA circolare covalentemente chiuso (ccc), che è "un passaggio fondamentale necessario per arrivare a una cura."

Si trattava di un’analisi ad interim di due studi di fase IIa: uno con pazienti con esperienza di trattamento con HBV cronico che erano stati soppressi viralmente in terapia con nucleosidi / analoghi nucleotidici e uno con pazienti positivi all’antigene HBV e (HBeAg) naive al trattamento. Dopo 24 settimane di trattamento, i pazienti potevano passare a uno studio in aperto per riunire entrambi i farmaci

Nello studio 202, 25 pazienti viremici HBeAg positivi sono stati randomizzati 1: 1 a ricevere entecavir o entecavir più inibitore della proteina core, 731. L’endpoint primario era un declino log10 dell’HBV DNA alle settimane 12 e 24. Al momento dell’analisi, 24 pazienti aveva superato la soglia della settimana 12 e 12 erano alla settimana 24.

Complessivamente, i pazienti in terapia di combinazione hanno registrato una maggiore riduzione log10 dell’HBV DNA rispetto ai pazienti trattati con solo entecavir alla settimana 12 (-4,54 vs -3,29, rispettivamente, PP

Nello studio 201, 47 pazienti HBeAg positivi e 26 pazienti HBeAg negativi sono stati randomizzati 3: 2 per ricevere la terapia standard di cura nucleosidi / analoghi nucleotidici o la terapia corrente più 731. Al momento dell’analisi, 65 pazienti avevano superato la soglia della settimana 12 e 11 erano alla settimana 24. L’endpoint primario era un declino log10 alla settimana 24 dell’antigene dell’epatite B (HBsAg) o HBeAg.

Alla settimana 24, i pazienti in terapia di combinazione hanno sperimentato cali significativamente maggiori dell’HBV RNA rispetto a quelli in monoterapia (-2,20 vs -0,15, P = 0,012).

I ricercatori hanno quindi esaminato un sottogruppo di pazienti nello studio 201 che sono entrati nello studio con viremia

"Questo lavoro è completamente nuovo: nessuno ha mai dimostrato che è possibile spostare virus residui … oltre il livello di rilevamento corrente," Ha detto Lalezari. "Ciò conferma ciò che è stato compreso più ampiamente in questo incontro: che i pazienti in monoterapia “Nuc” hanno una viremia in corso, il che spiega perché non otteniamo una cura con i farmaci attuali perché non ci stiamo effettivamente sbarazzando del virus."

La terapia era anche sicura, ha osservato, con eventi avversi emergenti dal trattamento (come rash) generalmente lievi o moderati e transitori.

Ma Lalezari ha anche detto che questa era un’analisi ad interim e il produttore sta attualmente sviluppando composti più potenti, "perché offre ai pazienti un po ‘di margine di manovra in termini di compliance."

Negro ha detto a MedPage Today che questo studio sembrava essere un "verifica teorica," e "è qualcosa che vogliono studiare in modo più dettagliato."

"Non capisco che [decisione]," ha detto, quando gli è stato chiesto se era sorpreso dal fatto che questo composto non si stava muovendo in studi di fase III.

Lalezari ha detto che l’umore nello spazio HBV potrebbe passare da una cura che potrebbe richiedere anni a una che potrebbe richiedere circa 6 mesi – a "processo finito" piuttosto che "un processo indefinito senza fine in vista."

"Potrebbe non essere [virus dell’epatite C], in cui interrompi la replicazione virale e 8 settimane dopo i pazienti hanno eliminato tutto il virus, ma nemmeno questo è l’HIV," Egli ha detto.

Ultimo aggiornamento 14 aprile 2019

Divulgazioni

Lalezari ha rivelato il supporto di Assembly Biosciences.

Negro ha rivelato rapporti rilevanti con Gilead, AbbVie e Merck.

Fonte primaria

Associazione europea per lo studio del fegato

Fonte di riferimento: Ma X, et al "Risultati provvisori di sicurezza ed efficacia del programma ABI-H0731 di fase 2a che esplorano la combinazione di ABI-H0731 con la terapia Nuc in pazienti con epatite cronica B naive al trattamento e soppressa dal trattamento" EASL 2019; Astratto LBO-06.

Questo articolo è una collaborazione tra MedPage Today e:

VIENNA – Il trattamento con Seladelpar nei pazienti con colangite biliare primitiva (PBC) con cirrosi Child-Pugh A sembra mantenere un potente effetto anticolestatico per 52 settimane, hanno detto i ricercatori qui.

https://harmoniqhealth.com/it/erogan/

Nello studio di fase II in corso, 14 pazienti che hanno iniziato con la dose di 5 mg di seladelpar (e che avrebbero potuto essere titolati a 10 mg se giustificato) hanno ottenuto una diminuzione del 36% della produzione di fosfatasi alcalina rispetto ai livelli basali, e gli 11 pazienti che il trattamento iniziato alla dose di 10 mg ha ottenuto una riduzione media del 43% dei livelli di fosfatasi alcalina a 52 settimane, ha riferito Marlyn Mayo, MD, del Southwestern Medical Center dell’Università del Texas a Dallas, e colleghi.

"Il trattamento dei pazienti cirrotici è sempre di grande interesse per gli agenti regolatori e per i pazienti che vogliono sapere quanto è sicuro un farmaco e quanto sarà efficace una volta accertata la cirrosi," ha detto Mayo all’incontro annuale dell’Associazione europea per lo studio del fegato. "Storicamente, si tratta di pazienti che rispondono meno a qualsiasi tipo di trattamento."

"Abbiamo scoperto che seladelpar era ugualmente ben tollerato ed efficace nei pazienti cirrotici come in quelli che avevano PBC, ma non erano ancora progrediti in cirrosi," lei ha aggiunto.

Mayo ha detto che a circa una persona su 2.500 viene diagnosticata la PBC, soprattutto quando i medici diventano più consapevoli della condizione. Seladelpar è un agonista delta del recettore attivato dal proliferatore del perossisoma attualmente in fase di sviluppo per la PBC e la steatoepatite non alcolica (NASH).

Nell’analisi del sottogruppo, i 25 pazienti con cirrosi compensata avevano circa 60 anni e la maggioranza erano donne. I pazienti erano stati diagnosticati con PBC per una media di 11 anni.

I pazienti con PBC nello studio hanno avuto una risposta inadeguata – fosfatasi alcalina (AP) ≥1,67 x limite superiore della norma (ULN) – o un’intolleranza all’ursodiolo – e una bilirubina totale ≤2 mg / dL. La cirrosi è stata diagnosticata mediante biopsia epatica, test di imaging o elastografia epatica.

Dopo 1 anno, tutti i pazienti nei gruppi da 5 a 10 mg e tre su cinque nei gruppi da 10 mg avevano AP

"Circa la metà dei pazienti con PBC sperimenterà prurito. Non capiamo esattamente perché si verifica," Mayo ha osservato, aggiungendo che poiché non c’era il braccio placebo nello studio in aperto, non poteva affermare con certezza che il trattamento non ha esacerbato il prurito.

Tre pazienti con cirrosi hanno manifestato un evento avverso grave, tutti non correlati a seladelpar. Bilirubina totale, piastrine, albumina e rapporto normalizzato internazionale sono rimasti stabili; non sono stati osservati eventi di scompenso epatico.

Francesco Negro, MD, dell’Università di Ginevra ha detto a MedPage Today, "Questo è un farmaco interessante e promettente, ma si tratta di piccoli studi iniziali."

"Fondamentalmente ci sono tre farmaci da seguire se l’acido ursodesossicolico non funziona adeguatamente: sono elafibranor e seladelpar – entrambi ancora investigativi – e acido obeticolico [Ocaliva] che è approvato. È troppo presto per dire quale sarebbe preferibile."

"La conferma di questi risultati nello studio di registrazione ENHANCE di fase III in corso rappresenterebbe un importante progresso nel trattamento della colangite biliare primaria," Mayo ha detto in un comunicato stampa.

Ultimo aggiornamento 15 aprile 2019

Divulgazioni

Lo studio è stato supportato da CymaBay Therapeutics.

Mayo ha divulgato rapporti rilevanti con CymaBay Therapeutics, Intercept Therapeutics, Mallinckrodt Pharmaceuticals, Salix Pharmaceuticals, TARGET Pharma Solutions, GlaxoSmithKline, Cara Diagnostics e Regeneron Pharmaceuticals.

Negro ha rivelato rapporti rilevanti con Gilead, AbbVie e Merck.

Fonte primaria

Associazione europea per lo studio del fegato

Fonte di riferimento: Mayo M, et al "Seladelpar per il trattamento della colangite biliare primitiva: esperienza con 25 pazienti cirrotici" EASL 2019; Astratto PS-122.

Questo articolo è una collaborazione tra MedPage Today e:

VIENNA – Il trattamento con elafibranor orale è stato associato a riduzioni significative della fosfatasi alcalina (ALP) e di altri marcatori biochimici della colangite biliare primaria PBC rispetto al placebo, i ricercatori hanno riportato qui.

Nello studio di fase II, due diverse dosi di elafibranor hanno ridotto significativamente l’ALP medio rispetto al placebo (p

Alla settimana 12, il 67% e il 79% dei partecipanti che hanno ricevuto elafibranor rispettivamente di 80 mg / die e 120 mg / die, avevano un ALP del 15% e una bilirubina totale entro i limiti normali rispetto al 6,7% dei partecipanti che hanno ricevuto il placebo, hanno detto in una recente presentazione all’incontro annuale dell’Associazione europea per lo studio del fegato.

Sono stati osservati anche miglioramenti significativi nei marcatori lipidici e infiammatori e una tendenza alla diminuzione del prurito, ha riferito.

"Dodici settimane di trattamento con elafibranor sono state ben tollerate e hanno prodotto notevoli miglioramenti [nella] fosfatasi alcalina e altri marcatori biochimici della colangite biliare primaria in questo studio di fase II," Luketic ha detto in un comunicato stampa. "Questi risultati suggeriscono che il trattamento ha una sostanziale efficacia anticholestatica che speriamo si traduca in benefici a lungo termine per i pazienti."

Elafibranor è un trattamento orale sperimentale che ha proprietà antinfiammatorie e riduce la sintesi e la tossicità degli acidi biliari.

Lo studio di fase II ha coinvolto 45 individui (età media 59) con PBC senza cirrosi che non avevano risposto adeguatamente al trattamento con acido ursodesossicolico (UDCA), definito come ALP >1,67 x ULN, e sono stati randomizzati a ricevere 12 settimane di elafibranor orale aggiuntivo alla dose di 80 mg / giorno o 120 mg / giorno o al placebo.

I pazienti erano eleggibili se erano stati in UDCA per almeno un anno, ma non avevano ricavato quella che i medici consideravano una risposta adeguata alla terapia.

Dopo un periodo di screening, i pazienti sono stati assegnati a una dose di elafibranor o placebo e sono stati sottoposti a esami clinici e di laboratorio all’inizio dello studio e alla settimana 2, settimana 4, settimana 8 e settimana 12. Il follow-up è stato eseguito 2 -4 settimane dopo alla fine dello studio.

L’endpoint primario dello studio era la variazione percentuale rispetto al basale dell’ALP alla settimana 12 rispetto al placebo.

Luketic ha anche riferito che il trattamento con elafibranor era associato a riduzioni della gamma-glutamil transferasi; ha mostrato miglioramenti nei marcatori lipidici tra cui colesterolo totale, LDL e trigliceridi; riduzione dei marker antinfiammatori; e una diminuzione di C4, un intermedio della sintesi degli acidi biliari.

Luketic ha osservato che, poiché i pazienti avevano risposte simili a entrambe le dosi di elafibranor, era probabile che lo studio di fase III utilizzasse la dose da 80 mg nella speranza di prevenire eventi avversi correlati al farmaco.